使用计算应用程序分析霍奇金 - 赫克斯利模型

2016年11月10日

在上一篇博客文章中，我们讨论了在活生物体激发细胞中产生行动潜力的生理基础。我们谈到了简单的Fitzhugh-Nagumo模型，该模型模仿了细胞膜电位中的去极化和复极过程。今天，我们分析了一个更高级的模型，用于模拟动作电位，即Hodgkin-Huxley模型。我们还介绍了如何使用计算应用程序简化此类分析。

使用Hodgkin-Huxley模型探索细胞中的动作潜力

我们已经跨越了发射机制的物理基础，该机制在细胞中产生了动作潜力，我们研究了这种波形的生成Fitzhugh-Nagumo（FH）型号。

简单的Fitzhugh-Nagumo模型的动力学，在计算应用中具有特色。

今天，我们将将FH模型研究转换为更严格的数学模型Hodgkin-Huxley（HH）模型。与概念证明的Fitzhugh-Nagumo模型不同，Hodgkin-Huxley模型基于细胞生理学，模拟结果与实验非常匹配。

在HH模型中，细胞膜包含允许离子通过它们的通道和非通道。nongated通道始终是打开的，并且在特定条件下封闭式通道打开。当细胞处于静止状态时，神经元允许钠和钾离子通过非通道。首先，让我们假设只有钾通道。对于细胞内部过量的钾，细胞内部和外部之间的浓度差是离子迁移的驱动力。这是通过扩散移动离子，或最初将钾从细胞驱逐出的化学机制。

这个运动过程不能无限期进行。这是因为钾离子是收费的。一旦它们在细胞外积聚，这些离子就建立了将某些钾离子驱入细胞的电梯度。这是影响离子运动的第二种机制（电气机制）。最终，这两种机制相互平衡，钾外排和流量平衡。平衡发生的潜力被称为该离子的北部电位。在激发细胞中，钾的北部潜在值，e_ {k}，为-77 mV，对于钠离子，e_ {na}，约为50 mV。

我们允许在膜中存在一些非钠通道。由于细胞外区域的钠离子比比皆是，因此必须将钠离子涌入细胞。输入的钠离子会减少电梯度，干扰钾平衡，并导致细胞的净钾外排，直到细胞达到其静息电位约为-70 mV。在这里重要的是，钾离子的净外排和净流入不能永远持续下去，否则导致运动的化学梯度最终将停止。离子泵将钾带回细胞，并通过主动运输驱动钠，并在正常条件下保持细胞的静息潜力。

让我们得出一个等效电路模型的电池模型，在该模型中，我们可以模仿不同常见的电路组件（例如电容器，电阻器和电池）所描述的不同细胞机制的影响。电路的电压响应是与动作电位相对应的信号。

总体而言，对于HH模型，有四个电流很重要：

流入细胞膜的电流
钠电流
钾电流
除了前三个

图像突出显示HH模型中的电流。
霍奇金 - 赫克斯利模型中电流的示意图。

四个电流流过平行分支，具有膜电位v作为驱动力（请参见上图；地面表示细胞外电势）。细胞膜具有电容性特征，可以存储电荷。在上图中，这是最左侧分支，用强度电容器建模C_m。其他分支解释了流经离子通道的三个离子电流。在每个分支中，通道的效果是通过电导模型（在图中显示为电阻），并且浓度梯度的效果由离子的Nern势势表示，该电势表示为电池。

因此，当将电流注入电池中时，它将分为四个部分，并且电荷的保存将我们带到以下平衡方程

i = i_c + i_ {na} + i_ {k} + i_ {l}，

或等效

i = c_m \ frac {dv} {dt} + g_ {na} \ left（v-v_ {na} \ right） + g_ {k} \ left（v-v_ {k} \ right）\ left（v-v_ {l} \ right）。

至关重要的是钠和钾通道电导不是恒定的。相反，它们是细胞电位的功能。那么我们如何建模呢？请记住，某些离子通道是封闭式的，它们可以有多个门。假设存在电压依赖性速率函数α_ρ（v）和β_ρ（v），这使我们分别从封闭状态到开放并开放到封闭的门的速率常数。如果ρ表示开放的大门的比例，简单的平衡定律产生以下方程式ρ

\ frac {dp} {dt} = \ alpha_p \ left（v \ right）\ left（1-p \ right） + \ beta_p \ left（v \ right）p。

不同的封闭通道的特征是他们的门。在HH模型中，假设钾通道由四个n-type大门。由于该通道在所有四个打开时都会进行，因此通过方程式对钾电导进行建模

g_ {k} = \ bar {g} _ {k} n^4。

对于钠，认为情况更为复杂。钠门控通道有四个大门，但三个m-Type门（细胞去极化时开放的激活型门）和一个H-Type Gate（电池移动时关闭的停用门）。因此，钠通道电导由

g_ {na} = \ bar {g} _ {na} m^3h。

在上述方程式中，\ bar {g} _ {k}，\ bar {g} _ {na}是最大钾电导和钠电导。功能形式的形式α_ρ（v），β_ρ（v）为了p = m，n，h可以在任何标准参考中找到。

假定泄漏电导是常数。因此，HH模型由以下方程式完全描述

\ begin {Aligned}
c_m \ frac {dv} {dt}＆= i- \ bar {g} _ {na} m^3h（v-e_ {na}） - \ bar {g} _ {k} _ {k} n^4（v-e_{k}） - g_ {l}（v-e_l），\\
\ frac {dm} {dt}＆= \ alpha_m \ left（v \ right）\ left（1-m \ right） + \ beta_m \ left（v \ right）m，\\ \\
\ frac {dn} {dt}＆= \ alpha_n \ left（v \ right）\ left（1-n \ right） + \ beta_n \ left（v \ right）n，\\
\ frac {dh} {dt}＆= \ alpha_h \ left（v \ right）\ left（1-h \ right） + \ beta_h \ left（v \ right）h。
\ end {Aligned}

通过模拟了解HH模型的动力学

理解Hodgkin-Huxley模型的关键在于了解门方程。我们可以以以下形式重塑门的方程式

\ frac {dp} {dt} = \ frac {p _ {\ infty} \ left（v \ right）-p} {\ tau_ {p}

和p _ {\ infty} \ left（v \ right）= \ frac {\ alpha_p \ left（v \ right）} {\ alpha_p \ left（v \ right） + \ beta_p \ beta_p \ left（v \ weled（v \ right）}，\ quad\ tau_p \ left（v \ right）= \ frac {1} {\ alpha_p \ left（v \ right） + \ beta_p \ left（v \ right）}。

这是电路中非常著名的方程式。如果我们假设ρ_∞电压是独立的，然后等式说ρ渐近地接近ρ_∞作为其最终价值，以及τ_ρ，时间常数决定了方法的速度。这意味着越小τ_ρ，方法越快。下图显示了这两个数量的值p = m，n，h。

Hodgkin-Huxley模型的栅极方程的渐近值（左）和时间常数（右）。

从上面的数字中得出结论很容易n_∞，，，，m_∞随着细胞去极化和H_∞在类似条件下减少。从第二个图中，我们发现与钾或泄漏电流的激活相比，钠的激活速度要快得多。

当去极化开始时n_∞，，，，m_∞增加和H_∞减少。所有这些数量的管理方程要求他们应接近稳态值。所以，n，，，，m增加和H减少。但是，我们还应该记住门控变量的时间常数差异。一个比较说，与失活或钾通道的打开相比，钠门的激活发生得更快。因此，钠电导率的最初总体增加。这导致钠电流的增加，从而提高了膜电位并引起原因v接近e_ {na}。这就是HH模型如何解释动作电位的上升部分。

但是，随着这个过程的继续，h \ rightarrow 0。一旦价值H低于阈值，钠通道有效地关闭。另外，v走向e_ {na}杀死钠电流的驱动力。同时，钾通道的时间常数较慢，在很大程度上开放。这与大型驱动力相结合v-e_ {k}这适用于钾电流，迫使反向流动。钾离子从细胞中移出，最终将膜电势朝着超极化状态沉降。

构建和使用模拟应用程序分析Hodgkin-Huxley模型

我们可以构建一个计算模拟应用程序来分析Hodgkin-Huxley模型，这使我们能够测试各种参数而无需更改基础复杂模型。我们可以通过使用ComsolMultiphysics®软件中的应用程序构建器设计一个用户友好的应用程序接口来做到这一点。作为第一步，我们使用Comsol软件中的模型构建器创建了Hodgkin-Huxley方程的模型。构建基础模型后，我们使用应用程序构建器将其转换为应用程序。通过构建应用程序，我们可以限制和控制模型的各种输入和输出。然后，我们将应用程序传递给最终用户，后者不必担心模型设置过程，并且可以专注于提取和分析仿真结果。

在我们的情况下，我们使用该模型实现了基础的Hodgkin-Huxley模型全球ODES和DAEcomsol多物理学中的接口。该界面是comsol软件中数学功能的一部分，能够求解（普通）微分 - 代数方程的系统（全球ODES和DAE界面）。该界面通常用于构建方程及其初始边界条件的模型。在接口中，我们可以指定方程式和未知数并添加初始条件。带有模型方程的界面如下所示。

我们还在模型构建器中创建了后处理元素，图形和动画。一旦准备就绪，我们将再次转到应用程序构建器。我们通过各种GUI选项（例如输入字段，控制按钮，显示面板和一些编码方法）将模型的元素连接到应用程序的用户界面。

您可以在此了解有关如何构建和运行仿真应用程序的更多信息存档网络研讨会。

最后，我们可以设计Hodgkin-Huxley应用程序的用户界面。使用“应用程序构建器”中的表单编辑器，我们可以设计一个具有许多不同按钮，面板和显示的自定义用户界面。此用户界面具有模型参数一节输入HH模型的不同参数，例如NERN的电势，最大栅极电导和膜电容。我们还可以向模型提供两种类型的激发电流：单位步骤电流或激发列车。随着参数的变化，该应用显示动作电位和激发电流以及门变量的演变m，n，，和H。

与重置和计算按钮，更改参数后可以很容易地运行多个测试。还有一些图形面板显示模型结果的可视化和图。这报告按钮生成了模拟的摘要。

Hodgkin-Huxley模型模拟应用程序的用户界面。

使按钮在应用程序中工作是一个简单的过程。我们要做的就是使用应用程序构建器随附的方法编辑器工具编写一些方法，然后将其正确连接到按钮。让我说明一个例子。我们可以设计Hodgkin-Huxley模型应用程序，以便在启动时，报告按钮不活动（请参见下图）。这是因为应用程序用户在执行仿真之前不需要使用此按钮。

屏幕截图突出显示了HH应用中的禁用按钮。
这报告在模拟开始时禁用按钮。

为此，我们可以编写一种方法，该方法指示该应用程序在启动过程中执行某些功能。

一种禁用的方法报告发布过程中的按钮。

观察我们已经禁用了报告按钮使用该方法中的第7和8行中的说明。如果您担心为您的方法提出语法，请让我向您保证，它比看起来要简单得多。首先，方法执行一些操作。如果要记录与这些操作相对应的代码，我们单击称为的按钮记录代码在应用程序构建器中。然后，我们可以转到模型构建器，执行操作，然后完成后，单击停止记录按钮。相应的代码将放置在方法中。如有必要，我们可以修改说明。

模拟完成后，我们希望此按钮在应用程序中活跃。用与计算按钮，我们插入以下代码段

然后，如果成功计算解决方案，我们确保执行此段。您会看到这可以启用按钮。

总而言之，您可以使用仿真应用程序在使用涉及多个方程式和类型物理类型的复杂模型时轻松计算和可视化参数更改，例如此处讨论的Hodgkin-Huxley模型。此仿真应用程序只是如何设计应用程序布局并自定义其输入参数以满足您需求的一个示例。无论您是通过数学模型分析细胞中的动作潜力，还是向学生讲述复杂的数学和工程概念，都将此应用程序作为构建自己的应用程序的灵感来构建自己的应用程序。无论您的应用程序提供什么目的，都将确保您的模拟过程简单明了。

获取Hodgkin-Huxley模型应用程序